Heme je porfirin, u čijem se središtu molekule nalaze ioni željeza Fe2+, koji su uključeni u strukturu pomoću dvije kovalentne i dvije koordinacijske veze. Porfirini su sustav od četiri spojena pirola koji imaju metilenske spojeve (-CH=).
Molekula hema ima ravnu strukturu. Proces oksidacije pretvara hem u hematin, označen kao Fe3+.
Upotreba dragulja
Heme je prostatska skupina ne samo hemoglobina i njegovih derivata, već i mioglobina, katalaze, peroksidaze, citokroma, enzima triptofan pirolaze, koji katalizira oksidaciju troptofana u formilkinurenin. Tri su lidera u sadržaju gemme:
- eritrociti, koji se sastoje od hemoglobina;
- mišićne stanice koje imaju mioglobin;
- stanice jetre s citokromom P450.
Ovisno o funkciji stanica mijenja se i vrsta proteina, kao i porfirin u hemu. Hemoglobinski hem uključuje protoporfirin IX, a citokrom oksidaza sadrži formilporfirin.
Kako nastaje heme?
Proizvodnja proteina događa se u svim tkivima tijela, ali najproduktivnija sinteza hema događa se u dva organa:
- koštana srž proizvodi neproteinsku komponentu za proizvodnju hemoglobina;
- hepatociti proizvode sirovine za citokrom P450.
U mitohondrijskom matriksu, enzim aminolevulinat sintaza ovisan o piridoksalu je katalizator za stvaranje 5-aminolevulinske kiseline (5-ALA). U ovoj fazi, glicin i sucinil-CoA, produkt Krebsovog ciklusa, sudjeluju u sintezi hema. Heme inhibira ovu reakciju. Željezo, naprotiv, pokreće reakciju u retikulocitima uz pomoć veznog proteina. S nedostatkom piridoksal fosfata, aktivnost aminolevulinat sintaze se smanjuje. Kortikosteroidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, barbiturati i sulfonamidi su stimulansi aminolevulinat sintaze. Reakcije su uzrokovane povećanjem potrošnje hema od strane citokroma P450 za proizvodnju ove tvari u jetri.
5-aminolevulinska kiselina, ili porfobilinogen sintaza, ulazi u citoplazmu iz mitohondrija. Ovaj citoplazmatski enzim sadrži, osim molekule porfobilinogena, još dvije molekule 5-aminolevulinske kiseline. Tijekom sinteze hema, reakciju inhibiraju hem i ioni olova. Zato povećana razina 5-aminolevulinske kiseline u urinu i krvi znači trovanje olovom.
Deaminacija četiri molekule porfibilinogena iz porfobilinogen deaminaze u hidroksimetilbilan događa se u citoplazmi. Nadalje, molekula se može pretvoriti u upoporfirinogen I i dekarboksiliti u koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III se dobiva u procesu dehidracije hidroksimetilbilana pomoću enzima kosintaze ovogmolekule.
Dekarboksilacija uroporfirinogena u koproporfirinogen III nastavlja se u citoplazmi za daljnji povratak u mitohondrije stanica. Istodobno, koproporfirinogen III oksidaza dekarboksilira molekule protoporfirinogena IV (+ O2, -2CO2) daljnjom oksidacijom (-6H+) u protoporfirin V uz pomoć protoporfirin oksidaze. Ugradnjom Fe2+ u posljednjoj fazi enzima ferokelataze u molekulu protoporfirina V dovršava se sinteza hema. Željezo dolazi iz feritina.
Značajke sinteze hemoglobina
Proizvodnja hemoglobina je proizvodnja hema i globina:
- hem se odnosi na protetičku skupinu koja posreduje u reverzibilnom vezivanju kisika na hemoglobin;
- globin je protein koji okružuje i štiti molekulu hema.
U sintezi hema, enzim ferokelataza dodaje željezo u prsten strukture protoporfirina IX kako bi proizveo hem, čije su niske razine povezane s anemijom. Nedostatak željeza, kao najčešći uzrok anemije, smanjuje proizvodnju hema i opet smanjuje razinu hemoglobina u krvi.
Mnogi lijekovi i toksini izravno blokiraju sintezu hema, sprječavajući enzime da sudjeluju u njegovoj biosintezi. Inhibicija sinteze lijekovima uobičajena je u djece.
formiranje Globina
Dva različita globinska lanca (svaki sa svojom vlastitom molekulom hema) spajaju se u hemoglobin. U prvom tjednu embriogeneze, alfa lanac se kombinira s gama lancem. Nakon rođenja djeteta, spajanjedogađa s beta lancem. Kombinacija dva alfa lanca i dva druga čini kompletnu molekulu hemoglobina.
Kombinacija alfa i gama lanaca tvori fetalni hemoglobin. Kombinacija dva alfa i dva beta lanca daje "odrasli" hemoglobin, koji prevladava u krvi 18-24 tjedna od rođenja.
Veza dvaju lanaca tvori dimer - strukturu koja ne prenosi učinkovito kisik. Dva dimera tvore tetramer, koji je funkcionalni oblik hemoglobina. Kompleks biofizičkih karakteristika kontrolira unos kisika u pluća i njegovo oslobađanje u tkivima.
Genetski mehanizmi
Geni koji kodiraju alfa globinske lance nalaze se na kromosomu 16, a ne alfa lanci - na kromosomu 11. Sukladno tome, nazivaju se "alfa globinski lokus" i "beta globinski lokus". Izrazi dviju skupina gena usko su uravnoteženi za normalnu funkciju eritrocita. Neravnoteža dovodi do razvoja talasemije.
Svaki kromosom 16 ima dva alfa globinska gena koja su identična. Budući da svaka stanica ima dva kromosoma, četiri od ovih gena su normalno prisutna. Svaki proizvodi jednu četvrtinu globinskih alfa lanaca potrebnih za sintezu hemoglobina.
Geni beta-globinskog lokusa lokusa locirani su uzastopno, počevši od mjesta aktivnog tijekom embrionalnog razvoja. Slijed je sljedeći: epsilon gama, delta i beta. Postoje dvije kopije gama genasvaki kromosom 11, a ostali su prisutni u pojedinačnim kopijama. Svaka stanica ima dva beta globinska gena, koji izražavaju količinu proteina koja točno odgovara svakom od četiri alfa globinska gena.
transformacije hemoglobina
Mehanizam balansiranja na genetskoj razini još uvijek nije poznat medicini. Značajna količina fetalnog hemoglobina pohranjuje se u tijelu djeteta 7 - 8 mjeseci nakon rođenja. Većina ljudi ima samo tragove fetalnog hemoglobina nakon djetinjstva, ako ih ima.
Kombinacija dva alfa i beta gena proizvodi normalan hemoglobin A za odrasle. Delta gen, smješten između gama i beta na kromosomu 11, proizvodi malu količinu delta globina u djece i odraslih - hemoglobin A2, koji je manji od 3% vjeverica.
ALK omjer
Na brzinu stvaranja hema utječe stvaranje aminolevulinske kiseline ili ALA. Sintaza koja pokreće ovaj proces regulirana je na dva načina:
- alosterički uz pomoć efektorskih enzima koji nastaju tijekom same reakcije;
- na genetskoj razini proizvodnje enzima.
Sinteza hema i hemoglobina inhibira proizvodnju aminolivulinat sintaze, stvarajući negativnu povratnu informaciju. Steroidni hormoni, nesteroidni protuupalni lijekovi, antibiotici sulfonamidi potiču proizvodnju sintaze. U pozadini uzimanja lijekova, povećava se unos hema u sustav citokroma P450, koji je važan za proizvodnju ovih spojeva u jetri.
Čimbenici proizvodnje hema
Uključenoregulacija sinteze hema kroz razinu ALA sintaze odražava se i drugim čimbenicima. Glukoza usporava proces aktivnosti ALA sintaze. Količina željeza u stanici utječe na sintezu na razini translacije.
MRNA ima ukosnicu na mjestu početka prijevoda - element osjetljiv na željezo. Smanjenje razine sinteze željeza zaustavlja, na visokoj razini, protein stupa u interakciju s kompleksom željeza, cisteina i anorganskog sumpora, čime se postiže ravnoteža između proizvodnje hema i ALA.
Poremećaji sinteze
Kršenje procesa biokemijske sinteze hema izražava se u manjku jednog od enzima. Rezultat je razvoj porfirije. Nasljedni oblik bolesti povezan je s genetskim poremećajima, dok se stečeni oblik razvija pod utjecajem toksičnih lijekova i soli teških metala.
Nedostaci enzima očituju se u jetri ili eritrocitima, što utječe na definiciju skupine porfirije - jetrene ili eritropoetske. Bolest se može javiti u akutnim ili kroničnim oblicima.
Poremećaji u sintezi hema povezani su s nakupljanjem međuprodukata - porfirinogena, koji se oksidiraju. Mjesto nakupljanja ovisi o lokalizaciji - u eritrocitima ili hepatocitima. Razina nakupljanja proizvoda koristi se za dijagnosticiranje porfirije.
Otrovni porfirinogeni mogu uzrokovati:
- neuropsihijatrijski poremećaji;
- lezije kože zbog fotoosjetljivosti;
- poremećaj retikuloendotelnog sustava jetre.
Mokraća postaje ljubičasta s viškom porfirinahlad. Višak aminolevulinat sintaze pod utjecajem lijekova ili proizvodnje steroidnih hormona tijekom adolescencije može uzrokovati pogoršanje bolesti.
vrsta porfirije
Akutna intermitentna porfirija povezana je s defektom gena koji kodira deaminazu i dovodi do nakupljanja 5-ALA i porfobilinogena. Simptomi su tamna mokraća, pareza dišnih mišića, zatajenje srca. Bolesnik se žali na bolove u trbuhu, zatvor, povraćanje. Bolest može biti uzrokovana uzimanjem analgetika i antibiotika.
Kongenitalna eritropoetska porfirija povezana je s niskom aktivnošću uroporfirinogen-III-kosintaze i visokim razinama uroporfirinogen-I-sintaze. Simptomi su fotoosjetljivost, koja se očituje pukotinama na koži, modricama.
Nasljedna koproporfirija povezana je s nedostatkom koproporfirinogen oksidaze, koja je uključena u pretvorbu koproporfirinogena III. Kao rezultat toga, enzim se oksidira na svjetlu u koproporfirin. Pacijenti pate od zatajenja srca i fotoosjetljivosti.
Mozaična porfirija je poremećaj u kojem postoji djelomična blokada enzimske konverzije protoporfirinogena u hem. Znakovi su fluorescencija urina i osjetljivost na svjetlost.
Tardor kožna porfirija pojavljuje se s oštećenjem jetre na pozadini alkoholizma i viška željeza. Visoke koncentracije uroporfirina tipa I i III izlučuju se mokraćom, dajući joj ružičastu boju i uzrokujući fluorescenciju.
Eritropoetsku protoporfiriju izaziva nizakaktivnost enzima ferokelataze u mitohondrijima, izvor željeza za sintezu hema. Simptomi su akutna urtikarija pod utjecajem ultraljubičastog zračenja. Visoke razine protoporfirina IX pojavljuju se u eritrocitima, krvi i izmetu. Nezrele crvene krvne stanice i koža često fluoresciraju crvenim svjetlom.
