Rješenja za ubrizgavanje: tehnologija proizvodnje, zahtjevi i kvaliteta

2024 Autor: Curtis Blomfield | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-16 21:11

Otopine za injekcije se široko koriste u terapijskoj praksi. Za njihovu pripremu koristi se nekoliko oblika doziranja - otopine, suspenzije, emulzije, prašci, tablete, porozne mase, otopljene neposredno prije parenteralne primjene. Proizvodnja takvih lijekova provodi se uzimajući u obzir zahtjeve sterilnosti, nepirogenosti, odsutnosti mehaničkih nečistoća i fiziologije.

Tehnološka shema

Tehnologija industrijske proizvodnje otopina za injekcije i lijekova na njihovoj osnovi uključuje nekoliko faza:

1. Pretprocesi: priprema ampula, priprema spremnika, bočica, materijala za zatvaranje, otapala, priprema prostorija, filtera i osoblja.
2. Izravna proizvodnja otopina: razrjeđivanje ljekovitih tvari, stabilizatora, konzervansa i drugih pomoćnih spojeva; filtriranje otopine.
3. Ampuliranje - punjenje ampula, bočica, zatvaranje ili zatvaranje čepom.
4. Sterilizacija.
5. Test propuštanja.
6. Kontrola kvalitete.
7. Pisanje, označavanje.
8. Pakiranje i označavanje spremnika.

Zahtjevi

Glavni zahtjevi za otopine za injekcije su sljedeći:

• sterilnost (bez mikrobioloških nečistoća koje nisu navedene u specifikacijama);
• netoksičan;
• čistoća u odnosu na mehaničke nečistoće;
• nepirogeno (isključenje otpadnih produkata mikroorganizama ili pirogena);
• fiziološki.

Fiziologija otopina shvaća se kao kombinacija nekoliko parametara koji ih čine mogućim za korištenje ljudima:

• izotoničnost (osmotski tlak);
• izohidričnost (sadržaj određenih iona i elemenata u tragovima);
• izoviskoznost;
• izoioničnost (stalnost koncentracije vodikovih iona, pH~7, 36).

Takva rješenja mogu podržati normalno funkcioniranje stanica, tkiva i organa i ne uzrokuju patološke promjene u ljudskom tijelu.

Aseptični uvjeti

Priprema injekcijskih otopina provodi se uz visok stupanj čistoće okoliša. Zahtjevi za aseptičke uvjete regulirani su međunarodnim GMP standardom. Klasifikacija čistoće industrijskih prostora prema ovom regulatornom dokumentu provodi se u dva stanja: sa i bez radnog osoblja. Sobe klase A su najčišće.

Sadržajmikrobiološke komponente u takvim prostorijama ne smiju prelaziti jedan od četiri parametra (mjerne jedinice su navedene u zagradama):

• u zraku (jedinice koje stvaraju kolonije po m³3);
• nanošenje na oblatnu Ø90 mm (CFU za 4 sata mjerenja);
• na kontaktnim pločama Ø55 mm (CFU po 1 ploči);
• na pet prstiju u rukavicama (CFU).

U prostorijama grupe A izvode se sljedeće vrste radova na izradi injekcijskih otopina:

• vađenje sterilnih ampula (bočica) i materijala za brtvljenje;
• prolijevanje rješenja;
• uključivanje proizvoda;
• sklop filtera za sterilizaciju;
• kontrolno uzorkovanje.

Stabilnost

Pod stabilizacijom injekcijskih otopina podrazumijeva se njihovo svojstvo održavanja sastava i koncentracije aktivnih komponenti nepromijenjenim tijekom vremena određenog standardnim rokom trajanja. To uglavnom ovisi o kvaliteti otapala i polaznih spojeva. Ljekovite tvari koje su dio otopina moraju imati kvalifikaciju HCh - "kemijski čist", ChDA - "čist za analizu" ili GDI - "prikladan za injekciju". Ovaj pokazatelj je naveden na pakiranju s lijekom iu popratnoj dokumentaciji.

Stabilizacija injekcijskih otopina u tehnologiji proizvodnje farmaceutskih proizvoda može se poboljšati na nekoliko načina:

1. Fizikalne metode: zasićenje vode za injekcije ugljičnim dioksidom, punjenje u ampule uatmosfera inertnog plina.
2. Poboljšanje čistoće početnih komponenti: kipuće vode za injektiranje i njeno brzo hlađenje, rekristalizacija, tretman adsorbentima.
3. Uvođenje prihvatljivih antimikrobnih konzervansa i stabilizatora.
4. Upotreba modernijih tehnologija - sublimacija, vakuumsko sušenje, smrznute nevodene otopine i ostalo.

U jako alkalnim i kiselim sredinama, proces sterilizacije može intenzivirati kemijske promjene. Stoga je za takve lijekove upotreba posebnih stabilizatora neizbježna mjera.

Sljedeće glavne vrste stabilizatora za otopine za injekcije koriste se u farmaceutskim proizvodima:

• otopina klorovodične kiseline;
• natrijev hidroksid i bikarbonat;
• antioksidansi (za lijekove koji se lako oksidiraju, kao što je askorbinska kiselina);
• posebni stabilizatori (otopina glukoze i drugi).

Osiguravanje sterilnosti i pirogenosti

Glavni izvori kontaminacije lijekova mikrobnim komponentama su prostori, oprema, čestice u zraku, osoblje, medicinski pribor i materijali, osnovne i pomoćne tvari, otapala. Zahtjevi za injekcijske otopine u pogledu sterilnosti (odsutnost živih mikroorganizama i njihovih spora u njima) osiguravaju se pomoću sljedećih tehnoloških mjera:

• filtriranje;
• adsorpcija na sorbentima;
• usklađenost s temperaturnim režimom;
• izlaganje potrebnog vremena tijekom sterilizacije;
• poštivanje aseptičkih pravila u proizvodnji;
• dodavanje antimikrobnih sredstava.

Pirogeni, kada uđu u krvožilni krevet, mogu izazvati groznicu kod osobe. To je zbog prisutnosti endotoksina, koji se nalaze u staničnom zidu bakterija, gljivica i virusa.

Metode sterilizacije

Sterilizacija otopina za injekcije provodi se na nekoliko načina i ovisi o kemijskom sastavu i svojstvima injekcijskog lijeka:

• Toplinski (para, zrak). Gotovo svi patogeni mikroorganizmi umiru od izlaganja mokroj pari. Obrada se provodi pri suvišnom tlaku i temperaturi od 120-132 °C. Glavna metoda obrade injekcijskih otopina je autoklaviranje u prethodno steriliziranim bočicama. Zračna sterilizacija se provodi suhim zrakom zagrijanim na 200°C.
• Kemikalije (otopine, plinovi). U te svrhe najčešće se koristi etilen oksid i njegova mješavina s ugljičnim dioksidom, freonom, metil bromidom i drugim spojevima; vodikov peroksid, peroctena i peroksidna kiselina.
• Filtriranje. Ova metoda se koristi za otopine osjetljive na temperaturu i u svrhu čišćenja od mehaničkih nečistoća. Jedna od najučinkovitijih modernih tehnologija sterilizacije je ultrafiltracija kroz membranske filtere.
• Metoda zračenja provodi se zračenjem otopine. Izvor je radioizotopski element ili snop elektrona.

Antioksidansi

Oksidacija i promjena svojstava injekcijskih otopina odvija se pod utjecajem kisika sadržanog u zraku ampule ili bočice, svjetla, temperature, kiselosti medija i drugih čimbenika. Kako se to ne bi dogodilo, provode se sljedeće aktivnosti:

• uvod u antioksidanse;
• upotreba kompleksona - organskih tvari koje vežu metalne ione u stabilne komplekse topive u vodi;
• stvaranje optimalne razine kiselosti medija;
• smanjenje koncentracije kisika u ampuli;
• korištenje svjetlootporne ambalaže.

Glavni zahtjevi za injekcijske otopine s antioksidansima su sljedeći:

• neškodljivost tvari koje se koriste za stabilizaciju oksidacije;
• mogućnost primjene u minimalnoj koncentraciji;
• sigurnost metaboličkih proizvoda;
• dobra topljivost.

Sve vrste antioksidansa podijeljene su u dvije velike skupine:

• izravni - redukcijski agensi, čija je oksidacijska moć mnogo veća od one ljekovitih tvari za koje se koriste;
• indirektni (antikatalizatori), vezuju nečistoće u obliku metalnih kationa koji potiču oksidativne procese.

Prva skupina uključuje tvari sa sljedećim mehanizmom djelovanja:

• zaustavljanje stvaranja radikala (aromatski amini, fenoli, naftoli);
• destruktivni hidroperoksidi (spojevi sa S, P, N atomima);
• prekidanje oksidacijskog lanca u fazi stvaranja alkil radikala (molekularni jod, kinoni, nitro spojevi).

Najčešće korišteni antioksidansi su tvari kao što su: derivati fenola, natrijev sulfit i metabisulfit, aromatični amini, rongalit, trilon B, tokoferoli, analgin, aminokiseline, unitiol, polibazične karboksilne i hidroksi kiseline (limunska, salicilna, vinski), tiourea, cistein i drugi spojevi.

konzervansi

Konzervansi su pomoćne tvari koje služe za stvaranje mikrobiološke stabilnosti injekcijskih otopina. Mikroorganizmi i njihovi metabolički produkti koji ulaze u injekciju uzrokuju oksidaciju, hidrolizu i druge reakcije koje utječu na djelatne tvari. Izbor konzervansa uglavnom ovisi o kemijskim svojstvima komponenti lijeka, pH medija i načinu primjene lijeka. Uvode se u sastav višedoznih i jednodoznih medicinskih proizvoda. Upotreba konzervansa nije zamjena za aseptičke zahtjeve.

Postoji sljedeća klasifikacija tvari ove skupine (njihova dopuštena koncentracija je navedena u zagradama):

• Po vrsti djelovanja: bakteriostatski - feniletil alkohol (0,5%), mertiolat, metil parahidroksibenzoat, benzojeva, sorbinska kiselina i drugi; baktericidno - fenoli, krezoli.
• Po kemijskim svojstvima: anorganski - voda koja sadrži ione srebra (1-10 mg/l); organometalni - mertiolat (0,02%),fenilživin acetat (0,02%), fenilživin nitrat (0,004%); organska - eterična ulja (anis, lovor, lavanda i dr.), alkoholi (feniletil, benzil - 2%), hidroksibenzen (0,5%), esteri benzojeve kiseline (0,5%), organske kiseline (benzojeva, sorbinska - 0, 2%).

Sljedeći osnovni zahtjevi vrijede za konzervanse:

• odsutnost toksičnog, senzibilizirajućeg i iritativnog učinka u primijenjenoj koncentraciji;
• široki antimikrobni spektar;
• dobra topljivost;
• bez kemijske interakcije s ostalim komponentama otopine i pakiranja;
• stabilnost pri različitim vrijednostima srednje kiselosti i temperature;
• bez utjecaja na organoleptička svojstva (boja, prozirnost).

Konzervansi nisu dopušteni u injekcijama kao što su:

• intrakavitarno;
• intrakardijalni;
• intraokularno;
• imati pristup cerebrospinalnoj tekućini;
• formulacije s jednom dozom većom od 15 ml.

Voda za injekcije

Za pripremu otopina za injekcije na bazi vode koristi se voda visokog stupnja pročišćavanja. Moderni uređaji za njegovu proizvodnju uključuju nekoliko faza obrade:

• pre-čišćenje;
• reverzna osmoza;
• deionizacija;
• filtracija (ili ultrafiltracija i ultraljubičasta sterilizacija).

Gotova voda za injekcijske oblike doziranja čuva se nakon destilacije ne više od jednog dana uzatvorene bočice u aseptičnim uvjetima kako bi se spriječio ulazak mikroorganizama. Za one lijekove koji ne predviđaju sterilizaciju, koristite sterilnu vodu za injekcije, ulivenu u plastične ili staklene ampule.

Nevodena otapala

Sljedeći sastavi koriste se kao nevodena otapala u proizvodnji injekcijskih otopina:

• Pojedinačna masna ulja (breskva, marelica, badem i druga). Dobivaju se dehidracijom i naknadnim hladnim prešanjem sjemena. Kiselinski broj ulja ne smije biti veći od 2,5, jer veća vrijednost uzrokuje iritaciju živčanih vlakana.
• Mješovita otapala. Uključuju mješavine biljnih ulja i suotapala (etil oleat, propilen glikol, benzil benzoat, glicerol esteri, benzil alkohol). Njihova prednost u odnosu na prethodnu skupinu je velika moć otapanja. Takve formulacije koriste se u proizvodnji injekcija s teško topljivim tvarima (hormoni, vitamini, antibiotici i dr.).

Nedostaci uljnih otapala za injekcije uključuju:

• povećana viskoznost;
• bol na mjestu injekcije;
• produžena apsorpcija sastava;
• nuspojave - razvoj lipogranuloma (žarište kronične upale).

Vrste paketa

Za rješenja se koristi nekoliko vrsta pakiranja:

• ampule (njihova veličina može biti od 0,3 do 500 ml);
• bočice (uglavnom za antibakterijske i organoterapeutske lijekove, otopine visokog viskoziteta);
• cijevi s dva čepa;
• cijevi šprice s iglom;
• posude i spremnici od plastike.

Injekcione otopine u ampulama po učestalosti su na drugom mjestu nakon tableta. Proizvodite 2 vrste ampula - otvorene i zatvorene. Potonje su od najveće važnosti, jer kada su zapečaćene, otopina je potpuno izolirana od okoliša, što omogućuje proizvodnju lijekova s dugim rokom trajanja.

Proizvodnja ampula

Najčešće se ampulno staklo koristi za pakiranje otopina za injekcije i infuzije. Postoje dva glavna zahtjeva za njegova fizička i kemijska svojstva:

• Prozirnost za laku vizualnu kontrolu sadržaja (bez taloga, mehaničkih nečistoća, kvarenja).
• Kemijska otpornost.

Kvarcno staklo ima najbolje performanse u odnosu na potonji pokazatelj, ali ima vrlo visoku točku taljenja - 1.800 °C. Za poboljšanje njegovih tehnoloških kvaliteta, dodaju se sljedeći spojevi:

• natrijevi i kalijevi oksidi koji smanjuju refraktornost;
• CaO i MgO za poboljšanu kemijsku otpornost;
• aluminijev oksid i borov oksid za bolje lemljenje i prevenciju pucanja.

U dodiru s vodom i otopinama za injekcije, natrijev silikat se ispere s površine staklene ampule, stvara se film koji se sastoji od silicijeve kiseline. posebno snažnoalkalni spojevi korodiraju staklo. Za medicinske formulacije koje su najosjetljivije na promjene pH (npr. alkaloidi), koristi se samo staklo klase 1.

Moderne farmaceutske tvornice proizvode ampule za injekcijske otopine koristeći tehnologiju ispod:

• kalibracija staklenih cijevi (razvrstanih po promjeru, dužini i zakrivljenosti);
• pranje u komori s kipućom vodom ili u ultrazvučnoj kupelji;
• sušenje vrućim filtriranim zrakom;
• rezanje cijevi, oblikovanje na stroju za oblikovanje stakla ili poluautomatskom stroju;
• toplinska obrada (žarenje u pećima) za uklanjanje zaostalih naprezanja;
• set ampula u kasetama, njihovo vanjsko i unutarnje višekratno pranje (štrcaljka, tuš, ultrazvučno).

Kontrola

Kvaliteta otopina za injekcije provjerava se pomoću nekoliko parametara:

• transparentnost;
• boja;
• nedostatak mehaničkih nečistoća (kontrolirano dvaput - prije i nakon sterilizacije);
• autentičnost (kemijska analiza kvantitativnog sastava glavnih i pomoćnih tvari);
• pH;
• endotoksin, sterilnost (kontrola vode za injekcije, međuproizvoda i finalnih lijekova);
• volumen punjenja posude;
• usko pakiranje.

Provjerite ima li mehaničkih inkluzija proizvedenih vizualno. Budući da je ova metoda subjektivna, pogreška provjere je velika i iznosi oko 30%. Odsutnost čestica se kontrolira na crnoj pozadini.(staklena prašina, netopive čestice, fina vlakna iz filtera) i na bijelom (boja, tamne inkluzije, ukupni integritet).

Glavna vrsta kontaminacije injekcijskih otopina je staklena prašina (do 80% ukupnog broja). Formira se u sljedećim fazama proizvodnje:

• proizvodnja ampula;
• režite kapilare;
• toplinska obrada.

Čestice stakla manje od 1 mikrona prodiru kroz stijenke krvnih žila, a zatim u gotovo sva tkiva i organe. Osim stakla, otopine za injekcije mogu sadržavati inkluzije od metala, gume, plastike, što je posljedica njihovog prodiranja s površina opreme, spremnika, od strane servisnog osoblja.

U pripremnoj fazi, ampule i bočice se odbijaju ako ne udovoljavaju zahtjevima proizvodnje. Kontrola injekcijskih otopina provodi se u svakoj fazi tehnološkog procesa. Nepropusnost, kvaliteta brtvljenja i zatvaranja spremnika provjerava se na nekoliko načina:

• usisavanje;
• otopine indikatora (za injekcije na bazi vode);
• otopina sapuna (injekcija na bazi ulja);
• sjaj plina unutar posude za ubrizgavanje kao rezultat ionizacije pod djelovanjem električnog polja.