Može se reći da je otkriće penicilina početkom prošlog stoljeća bilo revolucionarni događaj. Tijekom Drugog svjetskog rata prvi je antibiotik spasio milijune ranjenih vojnika od sepse. Penicilin je postao učinkovit i ujedno jeftin lijek za mnoge ozbiljne infekcije s ozbiljnim prijelomima, gnojnim ranama. S vremenom su se sintetizirale druge klase antibiotika.
Opće karakteristike
Danas već postoji veliki broj lijekova koji pripadaju golemom svijetu antibiotika - tvari prirodnog ili polusintetičkog podrijetla koje imaju sposobnost uništavanja određenih skupina patogena ili sprječavanja njihovog rasta ili razmnožavanja. Mehanizmi, spektri djelovanja antibiotika mogu biti različiti. S vremenom se pojavljuju nove vrste i modifikacije antibiotika. Njihova raznolikost zahtijeva sistematizaciju. U naše vrijeme prihvaćena je klasifikacija antibiotika prema mehanizmu i spektru djelovanja, kao i prema kemijskoj strukturi. Prema mehanizmu djelovanja dijele se na:
- bakteriostatski, inhibirajući rast ilirazmnožavanje patogenih mikroorganizama;
- baktericidno, koje pomaže ubiti bakterije.
Osnovni mehanizmi djelovanja antibiotika:
- kršenje staničnog zida bakterije;
- supresija sinteze proteina u mikrobnoj stanici;
- kršenje propusnosti citoplazmatske membrane;
- inhibicija sinteze RNA.
Beta-laktami - penicilini
Po kemijskoj strukturi, ovi spojevi su klasificirani na sljedeći način.
Beta-laktamski antibiotici. Mehanizam djelovanja laktamskih antibiotika određen je sposobnošću ove funkcionalne skupine da veže enzime uključene u sintezu peptidoglikana, temelj vanjske membrane stanica mikroorganizama. Tako se potiskuje stvaranje njegove stanične stijenke, što pomaže u zaustavljanju rasta ili razmnožavanja bakterija. Beta-laktami imaju nisku toksičnost i ujedno dobro baktericidno djelovanje. Oni predstavljaju najveću skupinu i podijeljeni su u podskupine koje imaju sličnu kemijsku strukturu.
Penicilini su skupina tvari izoliranih iz određene kolonije plijesni i djeluju baktericidno. Mehanizam djelovanja antibiotika iz serije penicilina posljedica je činjenice da, uništavajući staničnu stijenku mikroorganizama, oni ih uništavaju. Penicilini su prirodnog i polusintetskog podrijetla i spojevi su širokog spektra – mogu se koristiti u liječenju mnogih bolesti uzrokovanih streptokokom i stafilokokom. Osim,imaju svojstvo selektivnosti, djeluju samo na mikroorganizme, bez utjecaja na makroorganizam. Penicilini imaju svoje nedostatke, koji uključuju pojavu otpornosti bakterija na njega. Od prirodnih, najčešći su benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, koji se zbog niske toksičnosti i niske cijene koriste za suzbijanje meningokoknih i streptokoknih infekcija. Međutim, uz dugotrajnu uporabu, može doći do imuniteta tijela na lijek, što će dovesti do smanjenja njegove učinkovitosti. Polusintetski penicilini se obično dobivaju od prirodnih kemijskom modifikacijom kako bi dobili željena svojstva – amoksicilin, ampicilin. Ovi lijekovi su aktivniji protiv bakterija otpornih na biopeniciline.
Ostali beta-laktami
Cefalosporini se dobivaju iz istoimenih gljiva, a struktura im je slična strukturi penicilina, što objašnjava iste negativne reakcije. Cefalosporini čine četiri generacije. Lijekovi prve generacije češće se koriste u liječenju blagih infekcija uzrokovanih stafilokokom ili streptokokom. Cefalosporini druge i treće generacije aktivniji su protiv gram-negativnih bakterija, a tvari četvrte generacije najmoćniji su lijekovi koji se koriste za liječenje teških infekcija.
Karbapenemi su učinkoviti protiv Gram-pozitivnih, Gram-negativnih i anaerobnih bakterija. Njihova prednost je odsutnostotpornost bakterija na lijek čak i nakon dulje uporabe.
Monobaktami također spadaju u beta-laktame i imaju sličan mehanizam djelovanja antibiotika koji se sastoji u utjecaju na stanične stijenke bakterija. Koriste se za liječenje raznih infekcija.
Makrolidi
Ovo je druga grupa. Makrolidi su prirodni antibiotici složene cikličke strukture. Oni su višečlani laktonski prsten s pričvršćenim ostacima ugljikohidrata. Svojstva lijeka ovise o broju ugljikovih atoma u prstenu. Postoje 14-, 15- i 16-člani spojevi. Spektar njihovog djelovanja na mikrobe je prilično širok. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikrobnu stanicu sastoji se u njihovoj interakciji s ribosomima i na taj način ometaju sintezu proteina u stanici mikroorganizma suzbijanjem reakcija dodavanja novih monomera u peptidni lanac. Akumulirajući se u stanicama imunološkog sustava, makrolidi također provode unutarstanično uništavanje mikroba.
Makrolidi su najsigurniji i najmanje toksični među poznatim antibioticima i učinkoviti su ne samo protiv gram-pozitivnih već i gram-negativnih bakterija. Kada se koriste, ne uočavaju se neželjene nuspojave. Ovi antibiotici imaju bakteriostatski učinak, ali u visokim koncentracijama mogu imati baktericidni učinak na pneumokoke i neke druge mikroorganizme. Prema načinu pripreme makrolidi se dijele na prirodne i polusintetske.
Prva droga izKlasa prirodnih makrolida bio je eritromicin, dobiven sredinom prošlog stoljeća i uspješno korišten protiv gram-pozitivnih bakterija otpornih na peniciline. Nova generacija lijekova ove skupine pojavila se 70-ih godina 20. stoljeća i još uvijek se aktivno koristi.
Makrolidi također uključuju polusintetske antibiotike - azolide i ketolide. U molekuli azolida atom dušika je uključen u laktonski prsten između devetog i desetog ugljikovog atoma. Predstavnik azolida je azitromicin širokog spektra djelovanja i djelovanja u smjeru gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, nekih anaerobnih. Mnogo je stabilniji u kiseloj sredini od eritromicina i može se akumulirati u njemu. Azitromicin se koristi za razne bolesti respiratornog trakta, genitourinarnog sustava, crijeva, kože i drugih.
Ketolidi se dobivaju dodavanjem keto grupe trećem atomu laktonskog prstena. Odlikuje ih manje navikavanje bakterija u usporedbi s makrolidima.
Tetraciklini
Tetraciklini pripadaju klasi poliketida. To su antibiotici širokog spektra s bakteriostatskim učinkom. Njihov prvi predstavnik, klortetraciklin, izoliran je sredinom prošlog stoljeća iz jedne od kultura aktinomiceta, nazivaju se i blistavim gljivama. Nekoliko godina kasnije, oksitetraciklin je dobiven iz kolonije istih gljiva. Treći predstavnik ove skupine je tetraciklin, koji je prvi nastao kemijskom modifikacijom njegovog derivata klora, a godinu dana kasnije izoliran i iz aktinomiceta. Ostalolijekovi tetraciklinske skupine polusintetski su derivati ovih spojeva.
Sve su te tvari slične po kemijskoj strukturi i svojstvima, u djelovanju protiv mnogih oblika gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, nekih virusa i protozoa. Također su otporni na navikavanje mikroorganizama. Mehanizam djelovanja antibiotika na bakterijsku stanicu je suzbijanje procesa biosinteze proteina u njoj. Kada molekule lijeka djeluju na gram-negativne bakterije, one jednostavnom difuzijom prelaze u stanicu. Mehanizam prodiranja čestica antibiotika u gram-pozitivne bakterije još nije dovoljno proučen, međutim, postoji pretpostavka da molekule tetraciklina u interakciji s određenim ionima metala koji se nalaze u bakterijskim stanicama stvaraju složene spojeve. U tom slučaju, lanac se prekida u procesu stvaranja proteina potrebnog za bakterijsku stanicu. Eksperimenti su pokazali da su bakteriostatske koncentracije klortetraciklina dovoljne za suzbijanje sinteze proteina, međutim, potrebne su visoke koncentracije lijeka za inhibiciju sinteze nukleinskih kiselina.
Tetraciklini se koriste u borbi protiv bolesti bubrega, raznih infekcija kože, dišnih puteva i mnogih drugih bolesti. Po potrebi zamjenjuju penicilin, ali se posljednjih godina primjena tetraciklina značajno smanjila, što je povezano s pojavom rezistencije mikroba na ovu skupinu antibiotika. Korištenje ovogaantibiotik kao dodatak stočnoj hrani, što je dovelo do smanjenja ljekovitih svojstava lijeka zbog pojave rezistencije na njega. Za njegovo prevladavanje propisuju se kombinacije s različitim lijekovima koji imaju drugačiji mehanizam antimikrobnog djelovanja antibiotika. Na primjer, terapeutski učinak se pojačava istovremenom primjenom tetraciklina i streptomicina.
Aminoglikozidi
Aminoglikozidi su prirodni i polusintetski antibiotici izuzetno širokog spektra djelovanja, koji sadrže ostatke aminosaharida u molekuli. Prvi aminoglikozid bio je streptomicin, izoliran iz kolonije blistavih gljivica već sredinom prošlog stoljeća i aktivno korišten u liječenju mnogih infekcija. Budući da su baktericidni, antibiotici spomenute skupine učinkoviti su i kod jako smanjenog imuniteta. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikrobnu stanicu je stvaranje jakih kovalentnih veza s proteinima ribosoma mikroorganizma i uništavanje reakcija sinteze proteina u bakterijskoj stanici. Mehanizam baktericidnog djelovanja aminoglikozida nije u potpunosti istražen, za razliku od bakteriostatskog učinka tetraciklina i makrolida, koji također remete sintezu proteina u bakterijskim stanicama. Međutim, poznato je da su aminoglikozidi aktivni samo u aerobnim uvjetima, tako da nisu jako učinkoviti u tkivima s lošom opskrbom krvlju.
Nakon pojave prvih antibiotika - penicilina i streptomicina, počeli su se toliko koristiti u liječenju bilo kakvih bolesti da se vrlo brzo pojavio problem navikavanja mikroorganizama na te lijekove. Trenutnostreptomicin se uglavnom koristi u kombinaciji s drugim lijekovima novije generacije za liječenje tuberkuloze ili rijetkih infekcija poput kuge. U drugim slučajevima propisuje se kanamicin, koji je također aminoglikozidni antibiotik prve generacije. Međutim, zbog visoke toksičnosti kanamicina, sada se preferira gentamicin, lijek druge generacije, a aminoglikozidni lijek treće generacije je amikacin, koji se rijetko koristi kako bi se spriječilo da mikroorganizmi postanu ovisni o njemu.
Levomicetin
Levomicetin, ili kloramfenikol, prirodni je antibiotik najšireg spektra djelovanja, aktivan protiv značajnog broja gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, mnogih velikih virusa. Prema kemijskoj strukturi, ovaj derivat nitrofenilalkilamina prvi je put dobiven iz kulture aktinomiceta sredinom 20. stoljeća, a dvije godine kasnije sintetiziran je i kemijski.
Levomicetin ima bakteriostatski učinak na mikroorganizme. Mehanizam djelovanja antibiotika na bakterijsku stanicu je suzbijanje aktivnosti katalizatora za stvaranje peptidnih veza u ribosomima tijekom sinteze proteina. Rezistencija bakterija na levomicetin razvija se vrlo sporo. Lijek se koristi za trbušni tifus ili dizenteriju.
Glikopeptidi i lipopeptidi
Glikopeptidi su ciklički peptidni spojevi koji su prirodni ili polusintetski antibiotici s uskimspektar djelovanja na određene sojeve mikroorganizama. Djeluju baktericidno na gram-pozitivne bakterije, a mogu zamijeniti i penicilin u slučaju rezistencije na njega. Mehanizam djelovanja antibiotika na mikroorganizme može se objasniti stvaranjem veza s aminokiselinama peptidoglikana stanične stijenke i time potiskivanjem njihove sinteze.
Prvi glikopeptid, vankomicin, dobiven je iz aktinomiceta uzetih iz tla u Indiji. Prirodni je antibiotik koji aktivno djeluje na mikroorganizme čak i tijekom sezone razmnožavanja. U početku se vankomicin koristio kao zamjena za penicilin u slučajevima alergije na njega u liječenju infekcija. Međutim, porast rezistencije na lijekove postao je ozbiljan problem. Osamdesetih godina prošlog stoljeća dobiven je teikoplanin, antibiotik iz skupine glikopeptida. Propisuje se za iste infekcije, a u kombinaciji s gentamicinom daje dobre rezultate.
Krajem 20. stoljeća pojavila se nova skupina antibiotika - lipopeptidi izolirani iz streptomiceta. Po svojoj kemijskoj strukturi su ciklički lipopeptidi. To su antibiotici uskog spektra s baktericidnim učinkom na gram-pozitivne bakterije, kao i na stafilokoke otporne na beta-laktamske lijekove i glikopeptide.
Mehanizam djelovanja antibiotika značajno se razlikuje od već poznatih - u prisutnosti kalcijevih iona lipopeptid stvara jake veze s staničnom membranom bakterije, što dovodi do njezine depolarizacije i poremećaja sinteze proteina, kao rezultat od kojih štetna stanica umire. Prvičlan klase lipopeptida je daptomicin.
daptomicin
polieni
Sljedeća skupina su polienski antibiotici. Danas postoji ogroman porast gljivičnih bolesti koje je teško liječiti. Za borbu protiv njih namijenjene su antifungalne tvari - prirodni ili polusintetski polienski antibiotici. Prvi antifungalni lijek sredinom prošlog stoljeća bio je nistatin, koji je izoliran iz kulture streptomiceta. Tijekom tog razdoblja mnogi polienski antibiotici dobiveni iz različitih gljivičnih kultura - grizeofulvin, levorin i drugi - uključeni su u medicinsku praksu. Sada su već korišteni polieni četvrte generacije. Svoj zajednički naziv dobili su zbog prisutnosti nekoliko dvostrukih veza u molekulama.
Mehanizam djelovanja polienskih antibiotika je zbog stvaranja kemijskih veza sa sterolima staničnih membrana u gljivi. Molekula poliena je tako integrirana u staničnu membranu i tvori kanal ionske žice kroz koji komponente stanice prolaze prema van, što dovodi do njezine eliminacije. Polieni su fungistatski u malim dozama i fungicidni u visokim dozama. Međutim, njihova aktivnost se ne proteže na bakterije i viruse.
Polimiksini su prirodni antibiotici koje proizvode bakterije koje stvaraju spore u tlu. U terapiji su našle primjenu 40-ih godina prošlog stoljeća. Ove lijekove karakterizira baktericidno djelovanje, koje je uzrokovano oštećenjem citoplazmatske membrane stanice mikroorganizma, što uzrokuje njegovu smrt. Polimiksini su učinkoviti protiv gram-negativnih bakterija i rijetko stvaraju naviku. Međutim, previsoka toksičnost ograničava njihovu upotrebu u terapiji. Spojevi ove skupine - polimiksin B sulfat i polimiksin M sulfat se rijetko koriste i samo kao rezervni lijekovi.
Antineoplastični antibiotici
Aktinomicine proizvode neke blistave gljive i imaju citostatski učinak. Prirodni aktinomicini su kromopeptidi po strukturi, koji se razlikuju po aminokiselinama u peptidnim lancima, koji određuju njihovu biološku aktivnost. Aktinomicini privlače veliku pozornost stručnjaka kao antitumorski antibiotici. Njihov mehanizam djelovanja nastaje zbog stvaranja dovoljno stabilnih veza peptidnih lanaca lijeka s dvostrukom spiralom DNK mikroorganizma i blokiranja sinteze RNA kao rezultat.
Dactinomycin, dobiven 60-ih godina 20. stoljeća, bio je prvi antitumorski lijek koji se koristio u onkološkoj terapiji. Međutim, zbog velikog broja nuspojava ovaj lijek se rijetko koristi. Sada su nabavljeni aktivniji lijekovi protiv raka.
Antraciklini su izuzetno jake antitumorske tvari izolirane iz streptomiceta. Mehanizam djelovanja antibiotika povezan je s stvaranjem trostrukih kompleksa s lancima DNA i razbijanjem tih lanaca. Moguć je i drugi mehanizam antimikrobnog djelovanja, zbog proizvodnje slobodnih radikala koji oksidiraju stanice raka.
Od prirodnih antraciklina mogu se spomenuti daunorubicin i doksorubicin. Klasifikacija antibiotika prema mehanizmu djelovanja na bakterije svrstava ih u baktericidne. Međutim, njihova visoka toksičnost prisilila je na potragu za novim spojevima koji su dobiveni sintetički. Mnogi od njih se uspješno koriste u onkologiji.
Antibiotici su odavno ušli u medicinsku praksu i ljudski život. Zahvaljujući njima pobijeđene su mnoge bolesti, koje su se stoljećima smatrale neizlječivim. Trenutno postoji tolika raznolikost ovih spojeva da je potrebna ne samo klasifikacija antibiotika prema mehanizmu i spektru djelovanja, već i prema mnogim drugim karakteristikama.
