Članak će predstaviti karakterizaciju agonista imidazolinskih receptora.
Lijekovi koji slabe središnje dijelove simpatičke kontrole srca i krvožilnog sustava zauzimaju značajno mjesto među modernim antihipertenzivima.
Trenutno je aktualno pitanje poboljšanja antihipertenzivnih lijekova centralnog djelovanja na temelju koncepta receptora imidazolinskog tipa. Četiri selektivna agonista imidazolinskih receptora već su proizvedena. Lijekovi se proizvode pod različitim trgovačkim nazivima. Glavni agensi ove skupine su moksonidin (Cint, Physiotens) i rilmenidin (Tenaxum, Albarel). Ovo su najpopularniji lijekovi koji se nalaze na popisu agonista imidazolinskih receptora.
Funkcionalna specifičnost i lokalizacija receptora
Receptoriimidazolin se obično dijeli u dvije glavne skupine, nazvane I1 i I2.
Klasifikacija, njihovo značenje i funkcionalne značajke čine osnovu mnogih znanstvenih studija.
I1-receptori se nalaze u neuronskim membranama moždanog debla, bubrega, stanica tvari srži nadbubrežne žlijezde, trombocita i gušterače. Upravo je uz prevladavajuću ekscitaciju receptora ove vrste povezan utjecaj suvremenih antihipertenzivnih lijekova. Receptori tipa I2 lokalizirani su u neuronima moždane kore, trombocita, jetrenih i bubrežnih stanica. Njihovo značenje kao navodnog objekta farmakološkog utjecaja do sada je proučavano u manjoj mjeri.
Razmotrimo mehanizam djelovanja agonista imidazolinskih receptora.
Mehanizam djelovanja
Glavna meta antihipertenzivnih lijekova su centralni receptori imidazolina tipa I1, koji se nalaze u ventrolateralnoj rostralnoj regiji produžene moždine. Njihova aktivacija dovodi do smanjenja tonusa motoričkog centra žila, smanjenja aktivnosti simpatičkih živaca, zbog čega dolazi do slabljenja oslobađanja norepinefrina iz adrenergičkih neurona. Osim ovog mehanizma, dolazi do smanjenja proizvodnje adrenalina od strane nadbubrežnih žlijezda koje također imaju imidazolin I1 receptore. Rezultat takvog utjecaja je smanjenje tonusa otpornih žila, povećanje električne stabilnosti miokarda i bradikardija.
Između ostalog, imidazolinski receptori se nalaze na membranamamitohondrije epitela tubula i u bubrezima.
Njihova stimulacija (većina istraživača vjeruje da su ti receptori tipa I1), što dovodi do supresije reapsorpcije natrijevih iona i diuretičkog učinka, također je uključena u aktivaciju hipotenzivnog učinka. To je također olakšano smanjenjem proizvodnje renina, što je dijelom posljedica smanjenja simpatičkih utjecaja.
Kada su uzbuđeni u stanicama β-Langerhansovih otočića gušterače, I1 receptori uzrokuju pojačano lučenje inzulina, koji reagira na opterećenje ugljikohidratima i uzrokuje hipoglikemijski učinak.
Razmotrimo najučinkovitije agoniste imidazolinskih receptora.
Moksonidin (Cint, Physiotens)
Lijek nema gotovo nikakav učinak na α-adrenergičke receptore i selektivno pobuđuje I1 imidazolinske receptore u produženoj moždini. Uslijed toga dolazi do smanjenja tonusa simpatičke inervacije, zbog čega se smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor i, u manjoj mjeri, snaga i učestalost srčanih kontrakcija. Volumen izbacivanja srca je praktički nepromijenjen. Smanjena potreba miokarda za kisikom. Eksperimentalno je dokazano takvo djelovanje moksonidina kao kardioprotektivno. Glatko i učinkovito smanjuje dijastolički i sistolički tlak, smanjuje stupanj angiotenzina-II, norepinefrina i aldosterona u krvi, aktivnost renina. Važna značajka moksonidina je sprječavanje razvoja i smanjenje hipertrofije miokarda koja već postoji u bolesnika.
Osim togaOsim toga, lijek ima popratni hipoglikemijski učinak, zbog ekscitacije imidazolinskih receptora gušterače. Sastoji se u povećanju isporuke glukoze u stanice, jačoj sintezi glikogena. Također je utvrđen učinak moksinidina na snižavanje lipida.
Potonji se savršeno apsorbira u traktu želuca i crijeva (oko 90%). Izlučuje se putem bubrega uglavnom u nepromijenjenom obliku (u manjoj mjeri kroz jetru), međutim nema značajne kumulacije čak ni kod umjerenog i blagog zatajenja bubrega. Hipotenzivni učinak ovog agonista imidazolinskih receptora traje oko jedan dan. Navikavanje na moksonidin i sindrom ustezanja nisu zabilježeni.
Oznake ovog alata
Simptomatska arterijska hipertenzija i hipertenzija, osobito u kombinaciji s dijabetesom tipa 2 i pretilošću ("metabolički sindrom"), kao i suzbijanje hipertenzivnih kriza.
Koje su indikacije za agoniste imidazolinskih receptora? Ako je liječenje planirano, početna količina moksonidina je 0,2 mg ujutro jednom dnevno (oralno nakon ili tijekom obroka). Uz nedovoljnu učinkovitost nakon dva tjedna, doza se povećava na 0,4 mg ujutro ili 0,2 mg navečer i ujutro. Maksimalna pojedinačna količina je 0,4 mg, dnevno - 0,6 mg. Ako je funkcija izlučivanja bubrega poremećena, pojedinačna doza je 0,2 mg, dnevno (ako je podijeljena u dvije doze) - maksimalno 0,4 mg. Lijek se posebno potpuno i brzo apsorbira i kada se uzima pod jezik, uspješnomoksonidin se koristi u hipertenzivnim krizama sublingvalno (jednom 0,4 mg u zgnječenom obliku), u kombinaciji s blokatorima kalcijevih kanala ili sam, osobito s isradipinom.
Podaci Nikitine A. N. ukazuju da u ovom slučaju, nakon 20 minuta, dolazi do smanjenja, a nakon sat vremena - nestanak buke u glavi i glavobolje, crvenilo lica. Sistolički tlak se postupno smanjuje za oko 19-20%, za 14-15 - dijastolički, za 8-10 - broj otkucaja srca.
Tijekom liječenja moksonidinom, tlak se mora stalno pratiti.
Sporedni simptomi
Ovaj agonist imidazolinskih receptora rijetko uzrokuje vrtoglavicu, ortostatsku hipotenziju. Suhoća u usnoj šupljini je neznatna, javlja se samo u 7-12% bolesnika. U rijetkim slučajevima postoji blagi sedativni učinak.
Kontraindikacije
Atrioventrikularna blokada drugog ili trećeg stupnja, sindrom bolesnog sinusa, bradikardija (ispod 50 otkucaja u minuti), zatajenje cirkulacije četvrtog stupnja, teško zatajenje bubrega, nestabilna angina pektoris, Raynaudova bolest, dobna kategorija do 16 godina (u trenutno nema iskustva s primjenom lijeka za liječenje adolescenata i djece), obliterirajući endarteritis, laktaciju, parkinsonizam, trudnoću, epilepsiju, glaukom i mentalnu depresiju.
Kako ovaj selektivni agonist središnjeg imidazolinskog receptora djeluje s drugim lijekovima?
Interakcija s drugim tvarima
Povećava učinak drugih antihipertenzivnih lijekova i može se kombinirati s njima. Prilikom istodobnog uzimanja β-blokatora i moksonidina poželjno je otkazati prvi blokator. Rjeđe klonidin pojačava učinak alkoholnih pića, tableta za spavanje i sedativa, ali bolje je izbjegavati takve kombinacije. Odlično djeluje s diureticima. Može povećati učinak hipoglikemijskih lijekova.
Još jedan agonist imidazolin I1 receptora opisan je u nastavku.
Rilmenidin (Tenaxum, Albarel)
Sredstvo, koje je derivat oksazosina, ima povećanu selektivnost međusobnog djelovanja s imidazolin I1 receptorima kako u mozgu tako i na periferiji. Hemodinamska struktura hipotenzivnog učinka uglavnom je povezana sa smanjenjem perifernog vaskularnog otpora općenito. Monoterapija rilmenidinom omogućuje učinkovitu kontrolu tlaka u 70% hipertenzivnih bolesnika. Obično se hipotenzivni učinak postiže brzo i glatko, održava se postojano tijekom dana zbog trajanja, dostižući dan.
Agonist imidazolinskih receptora po antihipertenzivnom učinku nije lošiji od tiazidnih diuretika, inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima, β-blokatora, a razlikuje se po izvrsnoj podnošljivosti i malom broju nuspojava. Preporuča se korištenje u slučaju nedovoljne učinkovitosti navedenih sredstava. Treba reći o metaboličkoj neutralnosti rilmenidina - blagotvoran učinak nafunkcionalno stanje bubrega, smanjenje mikroalbuminarije, nema negativnih promjena u metabolizmu lipida i ugljikohidrata.
Potpuno i brzo se apsorbira kada se uzima oralno, nema učinka prvog prolaska lijeka kroz jetru. Rilmenidin se slabo metabolizira, pretežno se izlučuje urinom, njegova koncentracija u bolesnika koji uzimaju lijek duže od godinu dana je gotovo stabilna.
Kada je prikazano?
Arterijska hipertenzija, uključujući starije pacijente, sa zatajenjem bubrega, dijabetes melitusom, klirens kreatinina od najmanje 15 ml u minuti.
Lijek se često daje po jedna tableta (1 mg) jednom dnevno prije jela. Ako je hipotenzivni učinak nedovoljan unutar mjesec dana liječenja, preporučljivo je povećati dozu na dvije tablete dnevno (ujutro i navečer). Terapija može biti duga, do nekoliko mjeseci. U isto vrijeme, otkazivanje bi trebalo biti postupno.
Rijetko se zbog rilmenidina snižava raspoloženje, poremeti san i rad srca, javlja se epigastrična nelagoda i astenija. U izoliranim situacijama bilježe se proljev ili zatvor, svrbež, kožni osip, hladna stopala i ruke. Suha usta gotovo da ne postoji.
Kontraindikacije za primjenu rilmenidina
Trudnoća, teško zatajenje bubrega, dojenje, teška depresija. Posebno treba biti oprezan pri propisivanju lijeka pacijentima koji su nedavno imali infarkt miokarda ili cerebrovaskularnu nezgodu.
Interakcija s drugimatvari
Rilmenidin je nemoguće kombinirati s antidepresivima s različitim mehanizmima djelovanja - tricikličkim i MAO inhibitorima (u prvom slučaju, hipotenzivni učinak je oslabljen). Izbjegavajte kombiniranje lijeka s alkoholom.
U zaključku, mora se reći da postoje značajne razlike između različitih selektivnih agonista imidazolinskih I1 receptora, unatoč sličnosti farmakodinamike. S obzirom na iskustvo korištenja ovih lijekova, njihovo šire uvođenje u praksu značajna je rezerva za povećanje sigurnosti i djelotvornosti terapije arterijske hipertenzije, posebno kada je praćena šećernom bolešću..
Pogledali smo kako djeluju lijekovi agonisti imidazolinskih receptora.
