Proučavanje antitumorskog imuniteta i eliminacija čimbenika koji uzrokuju njegovo pogoršanje važni su problemi moderne medicine. Maligne novotvorine zauzimaju jedno od vodećih mjesta među uzrocima smrti i invaliditeta u razvijenim zemljama. Normalno, ravnoteža broja stanica koje se dijele i umiru je prirodno regulirana. Ako reprodukcija stanica postane nekontrolirana, tada nastaju maligni tumori. Mehanizam kontrole ovog procesa od strane imunološkog sustava ovisi o nekoliko čimbenika koji potiskuju ili potiču proces prekomjerne diobe.
Opći opis
Pod imunitetom se obično podrazumijeva skup zaštitnih mehanizama živog organizma od negativnih učinaka stranih agenasa. Najčešće su ti procesi povezani s zaraznim (bakterijskim, virusnim, gljivičnim, protozoalnim) bolestima. Međutim, postoje i drugi načini zaštite, od kojih je jedan antitumorski imunitet.
U aktivnostima bilo kojeg životatijelo ima trenutke kada mu je potrebna brza dioba stanica (trauma, upala i drugo). S razvojem određenog imunološkog odgovora, broj stanica osjetljivih na djelovanje antigena (molekule povezane s protutijelom) raste nekoliko tisuća puta. U normalnom tijeku procesa, nakon završetka ove reakcije, ubrzana dioba stanica prestaje.
Za maligni tumor karakterizira kršenje ovog mehanizma. Reprodukcija stanica nastavlja se stalno i ima samostalan karakter. Postupno se u zahvaćenom organu zamjenjuju normalna tkiva i tumor raste u okolna područja. Krećući se krvotokom, tumorske stanice nastavljaju se dijeliti na drugim mjestima, što dovodi do pojave metastaza. Ovaj nedostatak u kontinuiranoj diobi nasljeđuju svi potomci tumorskih stanica. Njihove su membrane modificirane na način da ljudsko tijelo percipira predmete kao strane.
S druge strane, postoji način u tijelu koji može zaustaviti ovaj proces - antitumorski imunitet. U imunologiji, pojava tumora je dokaz da je došlo do kršenja prirodnog obrambenog mehanizma.
Povijest otkrića
Još u 18. stoljeću uočeno je da su kod nekih pacijenata koji su imali zarazne bolesti nestali maligni tumori. Krajem 19. stoljeća američki onkolog kirurg William Coley identificirao je vezu između infekcije hemolitičkim streptokokom Streptococcus pyogenes i smanjenja (a u nekim slučajevima čak i potpunog nestanka) tumora.maligne prirode. Na temelju tih bakterija razvio je cjepivo protiv raka za liječenje pacijenata sa sarkomom. U to vrijeme mehanizmi antitumorskog imuniteta u imunologiji još nisu bili poznati, pa je njegov rad bio podvrgnut oštroj kritici, a nakon toga zaboravljen gotovo 100 godina.
Sredinom 20. stoljeća otkriveno je da uvođenje makromolekula liposaharida, koje čine membrane mikrobnih stanica, može dovesti do smrti tumora. Međutim, 70-ih godina. 20. stoljeće znanstvenici su otkrili da ovaj proces ne uzrokuje sam liposaharid, već proteinski čimbenik (faktor nekroze tumora ili TNF), koji proizvode sljedeće vrste stanica imunološkog sustava kada su u kontaktu s mikrobima:
- aktivirani makrofagi;
- neutrofili;
- T-limfociti;
- mastociti;
- astrociti;
- NK stanice (prirodne stanice ubojice).
Odnos između imuniteta i nastanka tumora
U prilog povezanosti stanja imuniteta i razvoja malignih tumora svjedoče sljedeće činjenice:
- povećana prevalencija takvih neoplazmi kod imunokompromitiranih pacijenata, kao i kod starijih osoba (povezano sa smanjenjem tjelesne obrane);
- otkrivanje specifičnih antitijela i T-stanica osjetljivih na tumorske antigene u pacijenata;
- mogućnost stvaranja antitumorskog imuniteta i imunoproliferativnih bolesti (uz umjetnu primjenu antitijela odnosno supresiju imuniteta).
Zaštitna funkcija imuniteta sastoji se ne samo u uništavanju stranih agenasa (virusa, gljivica i bakterija), već i mutantnih stanica iz kojih nastaju tumori. Karakterizira ih antigenska specifičnost, koja ovisi o uzroku neoplazme:
- virusi (papilomi, leukemija i drugi);
- kemijski karcinogeni (metilholantren, benzopiren, aflatoksini i drugi);
- endokrini poremećaji (metabolička imunosupresija);
- fizički čimbenici okoliša (sve vrste zračenja).
Prirodna antitumorska imunost ima vrlo malo utjecaja na već formiranu malignu neoplazmu. To se pripisuje sljedećim čimbenicima:
- brzi rast tumora, prije aktivacije imunoloških snaga;
- izolacija tumorskih stanica antigena koji vežu odgovarajuće receptore na površini limfocita ubojica;
- suzbijanje stanične imunosti neoplazmom.
Princip rada
Mehanizam antitumorskog imuniteta u medicinskoj znanosti još je malo shvaćen. Unatoč činjenici da je identificirana njegova zaštitna funkcija, antitijela mogu reflektirati tumorske antigene bez izazivanja uništavanja malignih stanica. U nekim slučajevima, imunoterapija čak ima povratne efekte, uzrokujući rast rasta.
Prema modernim konceptima, aktivirani makrofagi i stanice ubojice igraju ključnu ulogu u ovom procesu. Značajka antitumorskog imuniteta je da sekarakterizira složeni mehanizam interakcije između organizma domaćina i neoplazme. Postoje 4 glavne grupe faktora:
- Antiblastom - humoralni i stanični (T-limfociti, TNF, makrofagi, NK- i K-stanice, specifična antitijela, interferoni, interleukini), suzbijanje razvoja tumora i uništavanje njegovih stanica.
- Imunorezistencija neoplazme, ili njena sposobnost da se odupre antitumorskom imunitetu.
- Problastom: imunosupresiv (tvari-supresori koje proizvode makrofagi i limfociti; spojevi slični hormonima, interleukin-10, cirkulirajući imunološki kompleksi, proteini grupe TGFβ, koji se sastoje od antigena, antitijela i komponenti komplementa); pojačati imunitet (TNF koji proizvode makrofagi; gama-interferon, interleukini 2 i 6, endotelni faktor rasta; stanja imunodeficijencije).
Efektivni mehanizmi
Glavna funkcija efektorskih mehanizama antitumorskog imuniteta je blokiranje i uništavanje patogena. Postoje 2 skupine receptora koji se selektivno vežu na specifične antigene. Na temelju toga također se razlikuju 2 vrste efektorskih mehanizama:
- Humoralno, funkcionira zbog topivih (humoralnih) čimbenika - antitijela koja vežu i uklanjaju antigen.
- Stanični (neovisni o antitijelima), realiziran uz sudjelovanje stanica imunološkog sustava, od kojih su najvažniji T-limfociti, makrofagi, NK-stanice. Oni izravno uništavaju strane, zaražene i tumorske stanice.
Ako je patološki promijenjena stanica izbjegla smrt pod utjecajem efektorskih mehanizama, tada može započeti razdoblje ravnoteže između njezine podjele i nadmoćnog utjecaja imuniteta. Progresijom malignog procesa tumorsko tkivo izmiče kontroli imunoloških mehanizama.
Najvažniju ulogu u suzbijanju stanične diobe imaju 2 vrste limfocita koji pokreću proces nekroze - T-limfociti i NK-stanice koje prepoznaju molekule stresa koje neoplazma oslobađa. T-limfociti nastaju dulje vrijeme, a njihovi prekursori prepoznaju tumorske antigene. Th1-limfociti pokreću mehanizam upale, što dovodi do aktivacije makrofaga. Produkti lučenja potonjeg doprinose poremećaju lokalne opskrbe tkiva krvlju, što također dovodi do odumiranja tumorskih tkiva.
Učešće T-limfocita očituje se u impregnaciji maligne neoplazme limfoidnim stanicama, koje otapanjem, odnosno citolizom uništavaju njezine stanice. Aktivacija limfocita se događa pod djelovanjem citokina - proteinskih informacijskih molekula, s kojima zajedno prodiru u tumor.
Gama-interferon također je od velike važnosti među unutarnjim čimbenicima svojstvenim imunološkom sustavu ljudskog tijela. Njegove funkcije su sljedeće:
- Suzbijanje diobe tumorskih stanica.
- Aktivacija procesa njihove programirane smrti.
- Poticanje proizvodnje citokina koji privlače T-limfocite u neoplazmu.
- Aktivacija makrofaga i razvoj T-pomoćnika,potrebno za jačanje antitumorskog imuniteta.
- Suzbijanje stvaranja novih krvnih žila, što narušava ishranu tumora i doprinosi bržem odumiranju njegovih stanica.
Antineoplastični imunitet: razlozi njegove niske učinkovitosti
Rast malignih neoplazmi i njihova otpornost na imunitet objašnjavaju se sljedećim razlozima:
- slaba sposobnost induciranja imunološkog odgovora u tumorskim antigenima;
- preživljavanje (prirodna selekcija) imunorezistentnih tumorskih stanica;
- stalna modifikacija antigena;
- prisutnost kapsule u tumoru;
- lučenje tumorskih antigena u topivom obliku, što rezultira supresijom imunološkog odgovora;
- Lokacija neoplazme na mjestima gdje pojava antigena ne dovodi do upalnog imunološkog odgovora (tzv. "privilegirana" lokalizacija - koštana srž, živčani, endokrini i reproduktivni sustav, timus);
- gubitak nekih komponenti efektorskog sustava kao rezultat genetskih ili stečenih (sekundarnih) stanja imunodeficijencije;
- proizvodnja čimbenika problastoma od strane tumorskih stanica koje potiskuju imunitet i potiču rast tumora;
- u novorođenčadi - nezrelost efektorskih sustava, što rezultira neprepoznavanjem tumorskih stanica.
Ovi mehanizmi neučinkovitosti antitumorskog imuniteta dovode do činjenice da neoplazma postaje manje imunogena i tijelo je ne percipirakao strani element. Kao rezultat toga, zaštitna reakcija je smanjena. Imunološki mehanizmi ne mogu dovesti do odbacivanja već formiranog malignog tumora.
Značajke
Obilježja antitumorskog imuniteta uključuju:
- Glavnu ulogu u imunološkom odgovoru imaju T-limfociti, makrofagi i NK stanice koje uništavaju tumorsko tkivo. Vrijednost humoralnog imuniteta je mnogo manja.
- Antigene raka prepoznaju izravno makrofagi i dendritske stanice odgovorne za urođeni i adaptivni imunitet, ili putem Th1 pomagača.
- Interakcija organizma i tumora odvija se u tri smjera: prirodna i stečena rezistencija na maligne novotvorine, imunosupresija tumora. Kombinacija ovih čimbenika čini antitumorski imunitet.
- Maligne stanice u procesu prirodne selekcije stječu obrambene mehanizme protiv urođenog imuniteta. Njihov novi fenotip se formira, neoplazma se razvija.
Antigeni povezani s tumorom podijeljeni su u 2 skupine - prvi tip (karakterističan za mnoge vrste neoplazmi, virusnog su podrijetla) i drugi, vrlo specifični i nalaze se kod svih pacijenata s ovom vrstom tumora.
Jedna od zajedničkih karakteristika antivirusnog i antitumorskog imuniteta je da je on i specifičan, odnosno usmjeren protiv određenih vrsta patogena, i nespecifičan (uništava svestrano tijelu). Nespecifični čimbenici su mononuklearne i NK stanice aktivirane pod utjecajem interleukina 2 i interferona, kao i limfokinom aktivirane stanice ubojice i citokini.
Imunodijagnostika
Posljednjih godina u medicini se koristi imunodijagnostika malignih neoplazmi. Temelji se na otkrivanju sljedećih proteinskih spojeva u krvi:
- antigeni povezani s tumorima;
- antitijela;
- limfociti osjetljivi na tumorske antigene.
- PSA (prostata).
- P-53 (mjehur).
- SCC (pluća, jednjak, rektum).
- CA-19-9 (pankreas).
- CA-125 (jajnici).
- CA-15-3 (mliječna žlijezda).
Međutim, antitijela na određeni antigen u krvi bolesnika s rakom određuju se rijetko (u 10% slučajeva). Imunoglobulini na antigene povezane s tumorom otkrivaju se češće - u 50% bolesnika. Medicinska znanstvena zajednica trenutno traži druge antigene koji bi pomogli u dijagnosticiranju raka.
Imunoprofilaksa i liječenje
Za povećanje antitumorskog imuniteta koriste se imunomodulatori koji neizravno aktiviraju stanice imunološkog sustava:
- Interleukini 1 i 2. Ovi proteinski spojevipripadaju skupini proupalnih citokina (informacijskih molekula) i biološki su aktivne tvari koje proizvode leukociti. Interleukini su glavni sudionici u formiranju imunološkog odgovora tijekom uvođenja patogena u mikrobiologiju. Antitumorska imunost se aktivira zbog aktivne diobe limfocita (T-ubojice, NK-stanice, T-pomoćnici, T-supresori i proizvođači antitijela). Interleukin 2 također aktivira proizvodnju faktora tumorske nekroze.
- Lijekovi iz skupine interferona. Oni stimuliraju imunološki odgovor predstavljanjem antigena T-limfocitima koje su preuzeli makrofagi i dendritske stanice. T-pomagači luče proteinske informacijske molekule koje aktiviraju rad drugih stanica imunološkog sustava. Rezultat je povećanje antitumorskog imuniteta. Određene vrste interferona (interferon gama) mogu izravno utjecati na makrofage i ubojice.
- Adjuvansi. Primjenjuju se zajedno s glavnim imunobiološkim lijekovima i služe za pojačavanje odgovora obrambenih snaga organizma. Najčešće se koriste za zdrave osobe kada su cijepljene. Jedna od značajki antitumorske imunosti u mikrobiologiji koja se tiče ove vrste tvari je da one mogu koncentrirati antigene na svojoj površini. To osigurava dugotrajniji učinak. Za ciljanu dostavu antigena u organe limfnog sustava koriste se liposomi - vezikule s lipidnim bioslojevima. Najčešće tvari u ovoj skupini su potpuni i nepotpuni Freundov adjuvans,aluminijev hidroksid, hripav kašalj taložen na aluminij alum; Polioksidonij.
- Elementi bakterijskih stanica (imunostimulatori Prodigiosan, Likopid, Romurtide i drugi).
Pokusi provedeni na životinjama pokazuju da kada se ubrizgavaju tumorski antigeni, formira se imunološka memorija. Kao rezultat toga, transplantirani maligni tumor se tada odbacuje. Posljednjih godina u medicini se provodi aktivan razvoj koji će cijepljenjem omogućiti stvaranje antitumorske imunološke memorije. Do sada je stvorena jedna vrsta cijepljenja u tom smjeru - za povećanje imuniteta na humane papiloma viruse, koji izazivaju pojavu raka vrata maternice kod žena ("Gardasil" i "Cervarix" strane proizvodnje).
Vrste tumora
Imunoterapija je učinkovita protiv sljedećih vrsta tumora:
- melanom koji proizlazi iz melanocita - pigmentnih stanica;
- ne-Hodgkinovi limfomi izvedeni iz limfocita;
- rak bubrega, rektuma, jajnika;
- leukemija dlakavih stanica (oštećenje B-limfocita, bijelih krvnih stanica);
- gliom (tumor mozga);
- sarkom mekog tkiva, čije je podrijetlo povezano s epitelnim stanicama i vezivnim tkivom.
