U nizu hemolitičkih bolesti posebnu skupinu čine patologije koje uzrokuju abnormalnu predispoziciju krvi za stvaranje krvnih ugrušaka. Povećana sposobnost zgrušavanja može biti stečene ili genetske prirode. Prema statistikama, najčešći uzroci nasljedne trombofilije su mutacije gena F2 i F5, od kojih se jedan naziva "Leidenski faktor".
Pojačana kongenitalna koagulopatija uvijek je povezana s abnormalnostima u količini ili strukturi proteina uključenih u zgrušavanje krvi. U slučaju Leidenske mutacije, to je posljedica promjene aminokiselinskog sastava protrombina, koji je kodiran faktorom zgrušavanja F5.
Leidenska mutacija - što je to?
U medicini se neke bolesti nazivaju prema uzroku njihovog nastanka. U ovom slučaju, priroda naziva patologije ukazuje da je mutacija Leidena kršenje povezano s abnormalnom promjenom udio ljudskog genotipa. Fenotipski se manifestira u sintezi abnormalnog oblika jednog od faktora koagulacije, što dovodi do pomaka u homeostazi prema povećanom zgrušavanju krvi.
Dakle, Leidenska mutacija je nasljedna bolest, izražena u predispoziciji za stvaranje abnormalnih ugrušaka koji začepljuju krvne žile, a posljedica je promjene gena koji kodira faktor FV. Simptomatska manifestacija ovog defekta karakteristična je samo za mali broj nositelja patologije, ali je kod svih povećan rizik od tromboze.
Učestalost pojavljivanja mutacije gena F5 (Leiden) ista je i za muškarce i za žene. Ova nasljedna mana uzrok je tromboze u 20-60% slučajeva. Među cjelokupnom europskom populacijom, 5% ljudi ima mutaciju Leidena.
Opće karakteristike mutacije
Leidenska mutacija očituje se u polimorfizmu gena F5, koji se izražava u zamjeni jednog od nukleotida drugim. U ovom slučaju, adenin je zamijenjen gvaninom na poziciji G1691A šablonske sekvence. Kao rezultat toga, na kraju transkripcije i translacije sintetizira se protein čija se primarna struktura razlikuje od izvorne (ispravne) verzije za jednu aminokiselinu (arginin je zamijenjen glutaminom). Čini se mala razlika, ali upravo to uzrokuje poremećaj koagulacije krvi.
Da bismo razumjeli odnos između konverzije aminokiselina u proteinu F5 i hiperkoagulabilnosti, potrebno je razumjeti kako nastaje ugrušak. Ključna točka u ovom procesu je pretvaranje fibrinogena u fibrin, čemu prethodi cijeli lanac reakcija.
Kako nastaje ugrušak?
Tvorba tromba temelji se na polimerizaciji fibrinogena, što dovodi do stvaranja razgranate trodimenzionalne mreže proteinskih filamenata u kojima se krvne stanice zaglavljuju. Kao rezultat toga, nastaje ugrušak koji začepljuje posudu. Međutim, molekule fibrinogena počinju se međusobno povezivati tek nakon proteolitičke aktivacije, koju provodi protein trombin. Upravo taj protein djeluje kao poluga za okretanje u krugu zgrušavanja krvi. Međutim, trombin je normalno prisutan u krvi u obliku svog prekursora, protrombina, koji zahtijeva cijeli lanac uzastopnih reakcija da bi se aktivirao.
Proteini uključeni u ovu kaskadu nazivaju se faktori zgrušavanja. Imaju rimske oznake prema redoslijedu njihova otkrića. Većina čimbenika su proteini. Aktivatori za svaku sljedeću kariku u lancu reakcija su prethodni.
Pokretanje kaskade koagulacije počinje ulaskom tkivnog faktora u žilu. Zatim se duž lanca aktiviraju različiti proteini, što u konačnici dovodi do pretvorbe protrombina u trombin. Svaki stupanj kaskade može biti suspendiran kao rezultat djelovanja odgovarajućeg inhibitora.
Faktor V
Faktor V je globularni protein plazme formiran u jetri i uključen u proces koagulacije. Ovaj protein je drugačijizove se proaccelerin.
Prije aktivacije trombina, FV protein ima jednolančanu strukturu. Nakon proteolitičkog cijepanja uz uklanjanje D-domene, molekula poprima konformaciju dviju podjedinica povezanih slabim nekovalentnim vezama. Ovaj oblik proaccelerina naziva se FVa.
Aktivirani FV protein djeluje kao koenzim za faktor zgrušavanja Xa, koji pretvara protrombin u trombin. Proaccelerin služi kao katalizator ove reakcije, ubrzavajući je 350 000 puta. Dakle, bez faktora V, konačna faza kaskade koagulacije trajala bi jako dugo.
Mehanizam patološkog djelovanja mutacija
Normalni FV protein inaktiviran je proteinom C, koji dolazi u igru kada je potrebno zaustaviti koagulaciju. Faktor C se veže na određeno mjesto FVa i pretvara ga u oblik FV, zaustavljajući katalizu stvaranja trombina. U prisutnosti Leidenske mutacije sintetizira se protein koji nije osjetljiv na djelovanje proteina C (APC), budući da se supstitucija aminokiselina događa upravo na mjestu interakcije s inhibitorom. Kao rezultat toga, faktor Va se ne može deaktivirati, što uvelike smanjuje učinkovitost negativne regulacije potrebne za zaustavljanje stvaranja krvnog ugruška i njegovo ukapljivanje.
Dakle, možemo zaključiti da je Leidenska mutacija patologija koja se očituje kroz otpornost na djelovanje antikoagulansa i time povećava rizik od tromboze. Taj se fenomen naziva protein-C-otpor.
Svojstva mutantnog proteina
Pored otpornosti na protein C, polimorfizam gena F5 daje proteinu sintetiziranom na njegovoj osnovi još dva svojstva:
- sposobnost poboljšanja aktivacije protrombina;
- povećanje aktivnosti kofaktora u odnosu na inaktivaciju proteina FVIIIa, koji je uključen u inhibiciju koagulacije.
Dakle, mutantni faktor V istovremeno djeluje u dva smjera. S jedne strane pokreće proces zgrušavanja krvi, a s druge strane sprječava da ga regulatorni proteini zaustave. Ali upravo mehanizmi potiskivanja (supresije) štite tijelo od patoloških manifestacija mnogih fizioloških reakcija (npr. upalnih).
Dakle, možemo reći da je leidenska mutacija nasljedni fenomen koji remeti regulaciju zgrušavanja krvi, povećavajući rizik od abnormalnih krvnih ugrušaka koji su štetni za normalno funkcioniranje tijela. Kod takve patologije uvijek je aktivan jedan od faktora zgrušavanja.
Unatoč tome, svako drugo i rašireno stvaranje krvnih ugrušaka kod takvih osoba još uvijek ne dolazi, budući da su mnogi proteini uključeni u zgrušavanje krvi, međusobno povezani i s regulacijskim sustavima. Stoga, poremećaj rada jednog čimbenika ne dovodi do radikalnog neuspjeha cjelokupnog mehanizma inhibicije koagulacije. U svakom slučaju, faktor V nije ključna upravljačka poluga sustava zgrušavanja.
Kao posljedica toga, tvrditi da je leidenska mutacija genetski poremećaj koji neizbježno dovodi do trombofilije,pogrešno, budući da protein ne djeluje izravno, već neizravno, putem kršenja mehanizma negativne kontrole. Osim isključivanja faktora V u tijelu, postoje i drugi načini za zaustavljanje procesa koagulacije. Stoga Leidenska mutacija samo pogoršava deaktivaciju koagulacijskog sustava, a ne uništava ga u potpunosti.
Usto, patologija se manifestira samo kada je stvaranje krvnog ugruška već pokrenuto bilo kojim uzrocima. Do početka kaskade koagulacije, prisutnost mutantnog proteina ne uzrokuje nikakve promjene u tijelu.
Patogeneza i simptomi
U većini slučajeva, Leidenska mutacija nema nikakve simptomatske manifestacije. Nositelj može živjeti u miru, čak ni ne sumnjajući u njegovo postojanje. Ali ponekad prisutnost mutacije dovodi do povremenog stvaranja krvnih ugrušaka. U ovom slučaju, simptomi će ovisiti o mjestu krvnih ugrušaka.
Rizik od razvoja tromboze ovisi o broju mutiranih F5 gena. Prisutnost jedne kopije povećava vjerojatnost stvaranja abnormalnih ugrušaka za 8 puta u usporedbi s vlasnikom normalnog genotipa na ovom mjestu. U ovom slučaju, leidenska mutacija se smatra heterozigotnom. Ako postoji homozigot u genotipu (dvije kopije mutiranog gena), rizik od trombofilije se povećava do 80 puta.
Najčešće simptomatsku manifestaciju Leidenske mutacije izazivaju drugi čimbenici tromboze, uključujući:
- smanjenje cirkulacije;
- ozbiljne patologije kardiovaskularnog sustava;
- sjedeći stil života;
- uzimanje hormonske nadomjesne terapije(HRT);
- operacije;
- trudnoća.
Nenormalno zgrušavanje javlja se u 10% nositelja mutacije. Najčešća patologija očituje se DVT (duboka venska tromboza).
duboka venska tromboza
Duboka venska tromboza najčešće je lokalizirana u donjim ekstremitetima, ali se može razviti i u mozgu, očima, bubrezima i jetri. Pojava krvnih ugrušaka u nogama može biti popraćena:
- oteklina;
- bol;
- povećanje temperature;
- crvenilo.
Ponekad DVT nije simptomatičan.
tromboza površinske vene
Tromboza površinskih vena s mutacijom Leidena mnogo je rjeđa od dubokih vena. Obično je popraćeno crvenilom, groznicom i osjetljivošću na mjestu ugruška.
Stvaranje ugrušaka u plućima
Stvaranje krvnog ugruška u plućima (inače plućna embolija) jedna je od opasnih manifestacija Leidenske mutacije, popraćena simptomima kao što su:
- iznenadna kratkoća daha;
- bol u prsima pri udisanju;
- krvavi ispljuvak pri kašljanju;
- tahikardija.
Ova patologija je komplikacija DVT-a i javlja se kada se krvni ugrušak odvoji od venske stijenke i putuje kroz desnu stranu srca do pluća, blokirajući protok krvi.
Opasnost od mutacije tijekom trudnoće
Tijekom trudnoće, Leidenska mutacijapopraćeno malim rizikom od pobačaja ili prijevremenog poroda. Učestalost takvih pojava u žena s polimorfizmom gena F5 je 2-3 puta veća. Trudnoća također povećava rizik od tromboze kod nositelja mutacije.
Neke studije pokazuju da prisutnost faktora Leiden povećava vjerojatnost razvoja sljedećeg raspona komplikacija:
- preeklampsija (visoki krvni tlak);
- spori rast fetusa;
- prerano odvajanje posteljice od zida maternice.
Unatoč ovim rizicima, većina žena s ovom mutacijom ima normalne trudnoće. Leidenski faktor čak ima definitivnu prednost u smanjenju vjerojatnosti velikog postporođajnog krvarenja. Međutim, svim ženama s Leidenskom mutacijom preporučuje se strogi liječnički nadzor tijekom trudnoće.
Liječenje bolesti
Liječenje Leidenske mutacije provodi se samo u prisutnosti trombofilije i simptomatično je. Nemoguće je isključiti uzrok bolesti, jer medicina nema metode koje vam omogućuju promjenu genoma.
Patološke manifestacije Leidenske mutacije eliminiraju se uzimanjem antikoagulansa. U slučaju ponavljajuće tromboze, ovi lijekovi se propisuju redovito.
