Pokretanje novog farmaceutskog proizvoda na tržište je dug, složen i višestupanjski proces. Jedna od najdužih faza u razvoju lijeka su njegove sigurnosne studije. Studije mogu trajati do 10 godina i zahtijevaju velike proračune za njihovu provedbu. Jedna od prvih faza sigurnosnih studija su pretkliničke studije, koje vam omogućuju određivanje ukupne toksičnosti tvari dobivene kao rezultat znanstvenog istraživanja.
Što je ovo?
To su, prije svega, sigurnosne mjere poduzete u razvoju medicinskog proizvoda. Također, tijekom pretkliničke studije proučava se toksičnost i farmakokinetika (mehanizam kretanja, distribucije i izlučivanja lijeka iz tijela) potencijalnog medicinskog proizvoda.
Često se definicija pretkliničkih studija zamjenjuje identičnom "prekliničkom". Međutim, treba pojasniti da pretkliničke faze razvoja uključuju ne samo početno istraživanje, već i proces pronalaženja formule aktivne tvari i stvaranja ispravnog oblika doziranja za nju. Odnosno, pretklinička istraživanja su iznimno važan, ali ipak ne i jedini aspekt pretkliničkog rada.
Vrste pretkliničkih studija
Proces proučavanja opće toksičnosti slijedi nekoliko putova odjednom:
- Modeliranje na računalu. To vam omogućuje da napravite predviđanja na temelju informacija o kemijskoj strukturi tvari i njezinih svojstava dobivenih tijekom procesa pretraživanja.
- Laboratorijsko istraživanje. Oni uključuju ispitivanje sigurnosti budućeg lijeka u staničnim kulturama. Većina ljudi misli o pretkliničkim ispitivanjima lijekova kao o testovima izvan tijela. Kako bi se centralizirano provodila različita ispitivanja toksičnosti, farmaceutske tvrtke i država organiziraju specijalizirane proizvodne pogone. Upravo su centri pretkliničkih studija glavne istraživačke strukture koje provode takva ispitivanja. Ali najduži put je, naravno, testiranje na životinjama.
- Studije toksičnosti na živim organizmima, tj. životinjama. Koriste se i biljke, au rijetkim slučajevima lijekovi se testiraju na ljudima.
Za stvaranje kompleksnih lijekova za liječenje teških ljudskih bolesti koriste se sve mogućnosti pretkliničkih i kliničkih studija. Stoga se sigurnosna provjera tvari u početnoj fazi radi za sve tri komponente procesa istraživanja.
Koji se aspekti sigurnosti istražuju
Proizvođač i novog lijeka i generičkog lijeka nastoji učiniti svoj proizvod što uspješnijim na tržištu. Da biste to učinili, potrebno je da lijek ima terapeutski učinak, bez nanošenja štete zdravim organizmima. Kako bi se dobile detaljnije informacije o svojstvima djelatne tvari, provode se pretkliničke studije o karakteristikama kao što su:
- Opća toksičnost. Ova karakteristika određuje koliko je lijek štetan i koja je njegova toksična i smrtonosna doza.
- Reproduktivna toksičnost. Ova karakteristika se odnosi na reproduktivnu funkciju tijela.
- Teratogenost. Ovaj koncept znači razinu negativnog utjecaja na fetus tijekom trudnoće.
- Alergeno. Sposobnost tvari da uzrokuje alergije.
- Imunotoksičnost. Ovo svojstvo je vrlo važno, jer je imunitet teško vratiti u slučaju kršenja.
- Farmakokinetika. Označava sam mehanizam kretanja materije u tijelu.
- Farmakodinamika. Ako prethodni paragraf definira utjecaj tijela na promjenu tvari, tada farmakodinamika govori o tome kako ispitivana tvar utječe na tijelo.
- Mutagenost - sposobnost lijeka da izazove mutacije.
- Karcinogenost. Ovo je prilično težak aspekt za proučavanje u fazi pretkliničkih studija, budući da je stvaranje malignih tumora u tijelu još uvijek slabo shvaćeno. Ali tvari, čije je unošenje u tijelo dalo jasno povezanu reakciju nastanka tumora, ne prolaze ovu fazu i odbacuju se.
Istraživanje
Sam proces provođenja pretkliničkih ispitivanja lijekova uvelike ovisi o tome što se proučava. Tako je, primjerice, razvoj novog lijeka iznimno dug i skup proces, budući da novi lijek mora proći sve faze ispitivanja. Dok razvoj generičkih lijekova treba uzeti u obzir ukupnu toksičnost i farmakokinetiku lijeka. Naravno, u posebnim slučajevima, i za generički lijek, mogu biti potrebna dodatna istraživanja, međutim, čak i tako, proizvodnja analognih lijekova je mnogo jeftinija, kako vremenski tako i financijski.
U pretkliničkim studijama, laboratorij također utvrđuje doze lijeka koje su terapeutske (imaju kurativni učinak), ovisnost stupnja učinka o veličini doze, kao i smrtonosne i toksične doze ispitivane tvari. Svi ovi podaci moraju se unijeti u detaljno izvješće koje opisuje sve faze, podatke i zadatke provedenih testova.
Pored rezultata, izvješće treba prikazati plan, smjernice i sažetak je li lijek odobren ili ne za sljedeće razvojne faze.
Zadaci
Tvar koja se proučava ulazi u fazu pretkliničkih studija s već utvrđenim sastavom i približnim podacima o mogućim svojstvima dobivenim na temelju kemijskih svojstava tvari sličnih njoj po strukturi. Pretklinika mora detaljnije definirati svoja svojstva, za što su joj postavljeni sljedeći zadaci:
- Procjena potentnosti i djelotvornosti tvari u uvjetima namijenjenim za upotrebu.
- Proces davanja i isporuke lijeka do željene mete u tijelu. U tu svrhu proučava se farmakokinetika.
- Sigurnost lijeka: toksičnost, smrtonosnost, negativan utjecaj na fiziološka svojstva tijela.
- Koliko je izvedivo lansirati lijek na tržište, je li bolji od analoga koji su već dostupni u medicinskoj praksi i koliko će biti skupi za proizvodnju.
Posljednji zadatak je također važan, budući da je proces stvaranja čak i generičkog lijeka izuzetno skup kako u smislu financijskih i vremenskih ulaganja, tako i u smislu ljudskog truda.
Prekliničke studije lijekova ne zahtijevaju veliku količinu tvari za njihovo provođenje, ali proces proučavanja također mora uzeti u obzir buduću potrebu za masovnom proizvodnjom velikih razmjera. Također, budući da većina velikih farmaceutskih tvrtki radi prema GMP (good production practice) standardu, određena serija budućeg lijeka mora se proizvesti uzimajući u obzir zahtjeve ovog standarda.
Smjernice za pretklinička istraživanja i upravljanje
Budući da je proces izvođenja ovakvih projekata vrlo kompliciran, menadžeri bi trebali imati mnogo iskustva kako u menadžerskom i medicinskom području, tako i u organizaciji rada timova visokokvalificiranih stručnjaka koji rade na različitim područjima zajedničkog projekt. Osim toga, pretklinička ispitivanja lijekova zahtijevaju posebnu pažnju u svom radu, jer rezultati izravno utječu na zdravlje potrošača.
U tu svrhu, organizacije za pretklinička ispitivanja kreiraju vlastite smjernice i pravila. Stoga se proizvođač lijeka prvenstveno vodi vlastitim dokumentima koji se nazivaju SOP (standardni operativni postupci), koji detaljno opisuju proces obavljanja određene aktivnosti u okviru razvoja.
Osim toga, postoje opći standardi koji reguliraju cijeli proces nastanka novog lijeka, od traženja i razvoja njegove formule do proizvodnje i kliničkog istraživanja. To su GMP standardi, upute Europske agencije za lijekove i zakoni zemlje proizvodnje. Svi koji provode sigurnosna ispitivanja koriste slične standarde: veliki farmaceutski divovi, centri za pretklinička istraživanja i laboratoriji koji pružaju neovisne ocjene toksičnosti.
Također, među vodećim zemljama u razvoju novih lijekova, odobren je jedan dokument, osmišljen da objedini i standardizira proizvodne formatepripreme: "Opći tehnički dokument". Razvijen je i odobren od strane posebne međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu. Na popisu zemalja koje su potpisale dokument su Japan, Sjedinjene Američke Države i europske zemlje. Zahvaljujući njemu, farmaceutske tvrtke više ne moraju dostavljati podatke o rezultatima svojih istraživanja u području razvoja novih lijekova raznim regulatornim tijelima.
Dakle, trenutno ne postoji jedinstvena smjernica za provođenje pretkliničkih studija, ali je u tijeku rad na kombiniranju mnogih različitih regulatornih dokumenata u nekoliko zajedničkih dokumenata.
Proces
Sam proces studije toksičnosti slijedi sličan algoritam razvijen tijekom godina takve kontrole. Pretkliničke studije lijeka uvijek započinju detaljnim planom i dizajnom, nakon čega laboratorij započinje samu studiju. Stručnjaci izrađuju računalne modele na kojima testiraju učinak ispitivane tvari na tijelo. Korištenjem staničnih kultura, tvar se testira na opću toksičnost za tjelesne stanice. Studije na životinjama koriste se za određivanje terapijskih doza, kao i specifične toksičnosti, alergenosti i karcinogenosti tvari.
Tijekom kontrole prikupljaju se i pomno proučavaju statistički podaci dobiveni u procesu, nakon čega se laboratorijgenerira konačno izvješće i šalje ga klijentu istraživanja.
Rezultati
Rezultati pretkliničkih studija daju se u obliku izvješća u kojem se navodi da li je moguće ispitivanu tvar dopustiti u sljedeću fazu ispitivanja – kliničke studije. Neposredno nakon pretkliničkog ispitivanja, tvar se mora testirati na zdravim dobrovoljcima, tako da je iznimno važno provjeriti je li netoksična prije nego što se testira na ljudima.
Također, rezultati ovih studija ulaze u statističku bazu podataka tvrtke, a informacije dobivene kao rezultat istraživanja određene tvari mogu se nadopuniti bibliotekom podataka pripravaka sličnih po kemijskom sastavu. To će doprinijeti točnijoj potrazi za sljedećim kandidatom za nove lijekove.
Odobrenje lijeka za klinička ispitivanja
Prelazak lijeka u fazu kliničkih ispitivanja (posebno u ispitivanja na zdravim ljudima - prva faza kliničkih ispitivanja) moguć je tek nakon dokazane odsutnosti toksičnosti, kancerogenosti i drugih negativnih učinaka koji se očituju sebe u i izvan organizama drugih vrsta.
Za prelazak lijeka u završnu fazu istraživanja - istraživanja na pacijentima s bolestima koje odgovaraju terapijskoj skupini lijeka - mora proći dovoljno dugo vremena. Ovo vrijeme je potrebno da se otkriju odgođeni učinci uzimanja tvari, koji se nisu odmah pojavili u pretkliničkim ispitivanjima i u prvoj fazi.klinički.
U prosjeku može proći do 10 godina između pojave određene djelatne tvari kao rezultat razvoja i puštanja gotovog lijeka pod trgovačkim imenom na tržište. Međutim, to nije sve: tijekom sljedećih 10 godina tvrtka aktivno prikuplja podatke o učinkovitosti i sigurnosti svojih proizvoda od običnih potrošača. To vam omogućuje da ga poboljšate i razvijete, ali u nekim slučajevima prisutnost velikog broja nuspojava može prisiliti tvrtku da odbije pustiti lijek.
Cijena
Cijena cijelog ciklusa istraživanja novog lijeka može biti u milijunima i milijardama dolara. Stoga većinu inovativnih lijekova razvijaju veliki farmaceutski holdingi, čiji je promet iznimno velik i omogućuje im ulaganje u istraživanje i proizvodnju novih lijekova.
Manji farmaceutski proizvođači radije prodaju generičke lijekove koji su jednostavniji i jeftiniji za razvoj i istraživanje. To su analozi originalnih lijekova koji sadrže isti aktivni sastojak. Prema zakonodavstvu većine zemalja, takvi lijekovi se mogu podvrgnuti skraćenom postupku za klinička i pretklinička ispitivanja. To ih čini znatno jeftinijim za proizvodnju.
Međutim, odmah nakon pretkliničkih studija, generički lijek mora proći dodatne testove - testove bioekvivalencije. Takvi su testovi među onima koji se rade u završnoj fazi pretkliničkeispitivanjima, kao i u svim stadijima kliničke. Većina generika koje proizvode veliki farmaceutski divovi imaju visoku bioekvivalenciju i mogu se zamijeniti originalnim lijekovima.
